京都市乳腺外科「仁尾クリニック」
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ガイドラインについて

ガイドラインとエビデンス

原発例のガイドラインとしては、2年毎のSt. Gallenの国際専門家会議の推奨指針がよく利用されています。ただ、このガイドラインはあくまで比較的早期の症例に対するもので、進行再発例には適していません。その他、米国のガイドラインはインターネット上で閲覧可能でNCCNhttp://www.nccn.org/>、ASCOhttp://asco.org/>などのガイドラインが有名です。これらのガイドラインは原発例から進行再発例にまで適用できるように記載されています。いずれのガイドラインも英語表記ですので、医師以外は利用しづらいのが難点です。

日本では、国際的に用いられているstage分類とは別に独自の「乳癌取り扱い規約」によるstage分類が使用されていることもあり、施設間や論文における治療成績、特に欧米のTNM分類に基づくデータとの比較には注意が必要です。Stage分類がどの分類に基づくものか、さらに、触診、肉眼、画像所見に基づくものか、病理学的所見に基づくものかを区別しなければなりません。

また、治療成績は施設や治療医による格差が大きいこと、さらに、エビデンスはあくまで総論で、標準的患者に対する標準的治療として推奨されるものであり、癌の生物学的特性や社会的背景や遺伝子学的背景が異なる個々の患者さんにとって最適治療であるかどうかは、別の問題であることも強調する必要があります。

以上の治療のガイドラインの基本になっているのが乳癌の生物学的特性で、この特性に応じた最適治療を行うことになります。この特性による分類をintrinsic subtype分類と呼びます。次の章でこれらについて説明します。

乳癌のintrinsic subtype(形質分類)と臨床的意義

乳癌の組織型は、基本的に乳管癌と小葉癌の2つに大別され、それぞれがさらに浸潤癌と非浸潤癌に分類されます。これらのうち、浸潤性乳管癌が全体の約90%を占めます。最近、分子生物学の進歩により、同じ乳管癌であっても異なる分子生物学的特徴を示すいくつかのグループに分類され、それぞれのグループにより化学療法や内分泌療法の効果や予後に違いがある事が判明してきました。これらの分類をintrinsic subtypeと呼んでいます。

現在、浸潤性乳管癌は、遺伝子発現パターンに基づいて、大きく4型のintrinsic subtypeに分類され、さらに6型に細分類されます。エストロゲン受容体(ER)またはプロゲステロン受容体 (PgR)の発現の有無により、ER(+) またはPgR(+)癌は2型 (Luminal-A 型Luminal-B型) に、ER(-) およびPgR(-)癌は2型 (HER2型、Triple-negative型) に分類されます。このうちLuminal-Bはさらに2型に分類されます。また、ER(-)、PgR(-)、HER2(-) のいわゆる "Triple negative (TN)"は予後不良ですが、さらにBasal-like 型Unclassified 型に分類されます。TNの80%を占めるとされるBasal-like型は基底/筋上皮細胞のマーカーであるサイトケラチン(CK)5/6上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)が陽性です。このBasal-likeは化学療法の効果も低く、特に予後不良とされています。TN乳癌の本邦での頻度は浸潤性乳管癌の10-15% 前後とされています。

subtype分類が予後の予測に有用である事は証明されていますが、これに基づく治療選択が予後を改善するというエビデンスはありません。

基本的な考え方としては、

  1. (1) ホルモン受容体が陽性であれば、内分泌療法を行う。
  2. (2) HER2蛋白が過剰発現していれば、抗HER2療法を行う。
  3. (3) いずれも陰性のTNであれば化学療法しか選択がない。
  4. (4) ホルモン受容体が陽性であっても、Ki67指数(増殖能)が高いか、grade(悪性度)が高い場合、またリンパ節転移がある場合は、内分泌療法に化学療法を追加する。
  5. (5) Ki-67指数(増殖能)が高ければ、化学療法が奏効する可能性がある。

ということになります。

これらの分類は、本来は遺伝子発現解析により決定されますが、臨床上は免疫染色という簡便な検査により判定された代替定義が用いられ、治療の選択や予後の予測に利用されます(下表)。これらの治療法の選択はあくまで目安であり、進行度、特にリンパ節転移の有無やその程度によって変わります。また、この分類自体が暫定的なもので、研究により変更され、当初のものとは異なってきているのも事実ですし、いくつかの新しい分類も提唱されています。しかし、多くの施設は臨床に応用しやすい従来の分類を用いているのが現状です。下表は当院で用いている分類で、従来の分類を、臨床治療に便利な様に改変したものです。

トリプルネガティブ乳癌

乳癌の発生には、女性ホルモンおよび増殖因子が深く関与しており、個々の患者さんの乳癌とこれらの因子との関係を計る指標としてエストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PgR)、上皮細胞増殖因子受容体(HER2)の3つがあります。

一方、これら3つの因子とは全く関係なく発生していると考えられる乳癌があり、それが、一般に「トリプルネガティブ(triple-negative, TN)」と呼ばれる乳癌です。具体的には、ER(-)、PgR(-)、HER2(-)の乳癌をいいます。日本では10-15%の乳癌がTN乳癌と推定されています。

このTN乳癌は、

  1. 1. 比較的若い年代に多い
  2. 2. 腫瘍の増殖速度が速く、悪性度も高く、転移しやすい
  3. 3. したがって、早期再発が多く(1~3年がピーク)、予後が悪い、

などの特徴があります。

最近では、このトリプルネガティブ乳癌のうち、EGFRサイトケラチン5/6が陽性であるBasal-like型が特に予後が悪いとして、区別して取り扱われています。

治療については、現在のところ、内分泌療法やハーセプチンなどの治療が行なえないため、化学療法(抗癌剤)しか選択肢がありません。ただ、有効な薬剤も未だ確定していないため、どの薬剤が有効かを探りながら治療を行っている段階です。

乳癌に広く使用されているアントラサイクリン系(ドキソルビシン、エピルビシン)やタキサン系(パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン)抗癌剤はTN乳癌にはあまり有効でないと言われていますが、第一選択である事にかわりはありません。ただ、最近の報告では、奏効率は他の乳癌と変わりないが、早期に耐性を獲得するため、生存率や再発率は不良であるといわれています。通常は、この2種の薬剤にシクロフォスファミド(注射薬と経口剤の2種あり)5-FU系(注射薬と経口剤の2種あり)などを組み合わせて投与するAC→タキサン療法FEC→タキサン療法等が代表的な標準療法です。

タキサンやアントラサイクリンの効果がない時は、ビノレルビン、ゲムシタビン、カルボプラチン、イリノテカン経口剤のTS-1、カペシタビンなどが使用されます。エリブリン(ハラヴェン)パクリタキセルと血管新生阻害剤アバスチンの併用も有効と報告されています。保険適用がありませんが、白金製剤のシスプラチンが有効との報告もあります。経口2剤の組み合わせのカペシタビン+シクロフォスファミドの併用が有効との報告もあり、また、経口3剤の併用であるDMpC療法(ドキシフルリジン+シクロフォスファミド+メドロキシプロゲステロン)が有効との報告もあります。TN乳癌のうちBasal-like型ではEGFRが陽性である事から肺癌治療薬のEGFR阻害剤イレッサなども有効ではないかと期待されていますが、保険適用はありません。その他、各種の新薬が開発され、発売が始まっているものもありますが、TN乳癌に対する効果の検討は今からというところです。

以上のように、現状では多くの薬剤を手探りで使用している段階ですが、学会報告等で、少数例の結果でしかありませんが、効果のある薬剤、併用療法、投与法が少しずつ判明してきています。

これらの抗癌剤は通常、手術後に再発予防を目的として投与されます。他のsubtypeの乳癌では、リンパ節転移がある場合、T2(2cm以上)などが投与の条件になりますが、TN乳癌では1cm以上であれば、リンパ節に転移がなくても抗癌剤を投与する事が推奨されています。

また、TN乳癌では、手術前に抗癌剤を投与する術前化学療法もよく行われます。他のsubtypeの乳癌では大きな乳癌に対し温存手術を行うために癌を縮小させる目的で、2−3cm以上、リンパ節転移があるケースなどで行われます。一方、TN乳癌では小さくても、リンパ節転移がなくても抗癌剤を投与し、癌を完全に消失させて(完全寛解、pCRと呼びます)から手術を行なうと予後が良いと報告され、このpCRを目指して投与されます。通常は、術後に投与するAC→タキサン療法FEC→タキサン療法等の標準療法を投与します。これらの療法は強力な化学療法ですので、それなりに副作用もあり、脱毛も問題になります。経口3剤併用のDMpC療法は、副作用がほとんどなく、脱毛もありません。当院の経験では、pCR率は低いですが、1ヶ月以上投与すると確実に小さくなります。脱毛がどうしても困る場合は、ゲムシタビンビノレルビンの組み合わせ(GV療法)を用いることもあります。当院の経験では、DMpCよりもpCR率が高く、標準治療と遜色のない効果が得られています。

以上の様に、TN乳癌では抗癌剤の投与が必須となります。TN乳癌にもかかわらず、抗癌剤を拒否される方もおられますが、当院の経験では、再発してから抗癌剤を投与するよりも、術前療法や術後早期の予防的投与が大切と考えます。